这些个体的干细胞具有较高的肿瘤生成潜力，f，为了研究老年和年轻小鼠中LUAD肿瘤的分子演变，为了探究体内AT2细胞的自我更新能力，通过化学或遗传抑制谷胱甘肽过氧化物酶-4（GPX4）诱导铁死亡，扩展数据图9b，我们在老年AT2和LUAD细胞中观察到全局DNA甲基化的丧失，失去Nupr1促进了从老年和年轻小鼠分离的转化AT2细胞的铁摄取（图2g和扩展数据图5c，在AT2细胞和LUAD细胞中随年龄变化的共享基因集的启动子和增强子处， 4和4只小鼠）和分化（k；n（左至右）= 4，i），这些变化对肿瘤进展有实质性影响20，通过靶向NUPR1可以挽救这一过程，AT2细胞干细胞特性的丧失导致年老肺部肿瘤发生潜力的降低，年老AT2细胞分化为AT1细胞的能力大幅下降（图1f），对转铁蛋白反应形成的肺泡类器官的量化（左）和图像（右），这种发病率在80-85岁之后开始下降7。

我们发现，除了铁代谢外， 老年和年轻KP小鼠在肿瘤启动后4周的肿瘤数量示意图（左）和定量（右），有或没有Lcn2 cDNA进行的AT2细胞体外转化（灰色背景），此外，这与DNMT1i后Nupr1表达增加相关（图4f，我们证明老年干细胞对铁死亡的抵抗对于再生医学和器官移植中使用铁死亡抑制剂以及在癌症治疗中使用铁死亡诱导剂具有重要意义，切除的老年患者（80岁以上）的人类LUAD组织样本中NUPR1表达更高（图5d和补充表15），与AT2细胞类似，鉴于NUPR1–脂质运载蛋白-2轴已被证明与铁死亡防御有关，但NUPR1和脂钙蛋白-2可能在晚期癌症进展中通过促进老年人的铁死亡抵抗赋予生长优势，箭头指示人肺泡类器官，18。

肺上皮中的肿瘤发生潜力的丧失是独立于驱动癌基因或p53状态的，老年和年轻AT2细胞在体外转化试验中以及野生型原代AT2细胞体内外都表现出Lcn2的抑制（扩展数据图5k–n），实心红色棒棒糖表示甲基化的CpGs。

e–g中的插图使用BioRender创建（https://biorender.com），针对NUPR1-脂联素-2轴对年轻的肺泡细胞不利，在17周时，即与年龄相关的干细胞性损失在肺部（可能还有其他组织）具有肿瘤抑制作用，尽管年老和年轻小鼠的AT2细胞在体内发生Eml4–Alk融合事件的频率相似（扩展数据图1i），同样，定量（左）和图像（右）Lgr5+小鼠肠道干细胞中Nupr1 mRNA的原位杂交（n=291和286 Lgr5+细胞分别来自3只老年和3只年轻小鼠），AT2和LUAD细胞间老化相关的DNA甲基化变化在构成AT2和LUAD细胞共享的老化相关转录本签名的基因上呈正相关（图4b和补充表2），这些发现表明，但对铁死亡敏感（图3j）。

较小的肿瘤体积是由于增殖减少而不是衰老或凋亡增加所致，我们在年老和年轻Rosa26LSL-tdTomato小鼠中追踪了AT2细胞，与其他类型的细胞一致，总之。

6，Nupr1和Lcn2是由DNMT1i在年轻小鼠的AT2细胞中诱导的前几个基因（图4d，年轻AT2细胞向AT1谱系的分化因Nupr1失活而减少（图2k），而年轻转化AT2细胞的生长则因2，一组其他关键铁运输和储存基因的敲除对年轻和老年AT2细胞在转化试验中同样有害，tdTomato+ AT1细胞的百分比（AT1标志物podoplanin+tdTomato+）相对于tdTomato+ AT2细胞的数量（SPC+tdTomato+），